חדשות

המחקר נערך על ידי פרופ' עדי אריה ופרופ' לב שמר מהפקולטה להנדסה ע"ש איבי ואלדר פליישמן והדוקטורנט גאורגי גרי רוזנמן מהפקולטה למדעים מדויקים ע"ש ריימונד ובברלי סאקלר. השתתפו בו גם חוקרים מאוניברסיטת אולם וממכון החלל הגרמני - ד״ר מנואל רודריגז גונקאלבס, ד״ר מתיאס צימרמן, פרופ׳ מקסים איפראימוב ופרופ׳ וולפגאנג שלייך, והחוקר פרופ׳ וויליאם קייס מארה"ב. פרופ' עדי אריה מופקד על הקתדרה לננו-פוטוניקה ע"ש מרקו ולוסי שאול. המחקר פורסם בעיתון היוקרתי Applied Physics B.

"מיקוד בדרך כלל מקושר לעלייה בעוצמת האור באזור מצומצם במרחב, כפי שניתן לצפות באור שעובר דרך עדשה. אנחנו ניסינו לבצע את הפעולה ההפוכה, כלומר להוריד כמעט לאפס את כמות האור בנקודה מסוימת במרחב", מסביר הדוקטורנט גאורגי גרי רוזנמן ומרחיב "התופעה שגילינו בניסוי, ושאותה חקרנו גם באמצעות תאוריה נלווית, מכונה מיקוד עקיפתי אפל. במסגרת התופעה הזו, גלים מתרכזים לנקודה אחת במרחב, אבל שלא כמו במיקוד בהיר מתקבלת מינימום של עוצמה, בעוד שבכל שאר המרחב ישנם גלים בעוצמה גבוהה."

התאום האפל של המיקוד הבהיר

במאמר מפרטים החוקרים את הניתוח התאורטי של הבעיה באמצעות כלים ממכניקת הגלים וממכניקת הקוונטים. החוקרים מציינים כי על פי התחזית התאורטית, תופעה זו יכולה להתרחש גם בהיעדר עדשה המרכזת את האור, בנוכחות סדק בלבד.

"הבסיס לעקרון הפעולה החדש שפענחנו, הוא שבמחצית מהסדק תתבצע השהיה של הגל, לעומת החצי השני שבו הגל יעבור לא השהיה. עבור גלים אופטיים למשל, ניתן לממש השהיה כזו על ידי הוספת לוחית דקה של זכוכית שתכסה את מחציתו של הסדק. הניסוי שבוצע השתמש ברעיון דומה, אבל עבור גלי מים", מוסיף רוזנמן.

רוזנמן מפרט לגבי השלב השני של המחקר, בו חזו בתופעה המרתקת גם בגלי כבידה משטחיים של מים: "יצרנו במעבדתו של פרופ' לב שמר מערך של גלי כבידה משטחיים בבריכת גלים שאורכה כ-5 מטרים. על בסיס התחזית התיאורטית הנדסנו את מבנה הסדק המיוחד במרחב הזמן, וצפינו לראשונה בתופעה של מיקוד עקיפתי אפל באופן ניסיוני. למעשה הבנו כי מיקוד עקיפתי אפל איננו רק התאום המנוגד למיקוד הבהיר, אלא שיש לו גם הרבה תכונות מעניינות בפני עצמו. למשל, ראינו כי המיקומים של מוקדי החושך שונים מאלה של מוקדי האור, וכי הוצאת המערכת מפוקוס עשויה לגרום להיווצרותם של פסי חושך רחבים".

החוקרים טוענים כי לתופעה החדשה שגילו יש השלכות מעניינות בהבנה של תופעות גליות, וכי ייתכנו יישומים שלה גם בגלים אקוסטיים ואלקטרומגנטיים. "בעזרת המסקנות מהניסויים שערכנו ומהתאוריה שבנינו, אנו מעריכים כי ניתן יהיה להעלים רעשים באופן ממוקד או ללכוד ולהזיז חלקיקים בצורה יעילה יותר. אמנם התופעה עוסקת בחושך, אך היא כנראה תביא הרבה אור מדעי לחיינו, שכן זהו פתח לתופעות פיזיקליות חדשות", מסכם רוזנמן.

^{חושך, תתרכז רגע. מתוך המחקר}

"על אף מאמצים רבים בכל העולם לאורך שנים רבות, אין עדיין תרופה יעילה למחלת האלצהיימר," אומרת פרופ' אינה סלוצקי מבית הספר לרפואה ע"ש סאקלר. "עם העלייה בתוחלת החיים הופכת המחלה לבעיה מרכזית, בריאותית וגם כלכלית בעולם המערבי. על פי מחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת Lancet Public Health Journal מספר הסובלים מדמנציה ברחבי העולם צפוי לגדול מ-50 מיליון ב-2019 ליותר מ-150 מיליון בשנת 2050. בצפון אפריקה ובמזרח התיכון צפויה עלייה של כ-370%, בישראל כ-145%, ובמערב אירופה כ-74%. הזינוק בתפוצת מחלת האלצהיימר צפוי להימשך, כתוצאה מהגידול הצפוי באוכלוסייה ובתוחלת החיים - אם לא יעלה בידינו לפתח טיפולים יעילים. זוהי נורת אזהרה הקוראת להשקעה מורחבת ומואצת בחקר הדמנציה, עם דגש על צורתה הנפוצה ביותר – מחלת האלצהיימר."

"טכנולוגיות הדמיה חדשניות שפותחו בשנים האחרונות חשפו כי משקעים עמילואידיים המאפיינים את מחלת האלצהיימר נוצרים במוחם של החולים כבר 20-10 שנה לפני הופעת התסמינים המוכרים של פגיעה בזיכרון וירידה קוגניטיבית. לצערנו, עד היום נכשלו רוב המאמצים לטפל באלצהיימר על ידי הורדת כמות החלבון שמרכיב את המשקעים (עמילואיד-בטא). עם זאת, אילו יכולנו לאבחן את המחלה בשלב מוקדם ואז להותירה במצב 'רדום' וטרום-תסמיני לשנים ארוכות,  היה בכך הישג אדיר שעשוי להציל את איכות חייהם של מיליוני חולים.  אנו סבורים כי זיהוי ופענוח של חתימה אופיינית של פעילות מוחית חשמלית בשלבים הטרום-תסמיניים של אלצהיימר מהווה מפתח לטיפול אפקטיבי".

החוקרים, מבית הספר לרפואה ומבית הספר סגול לחקר המוח באוניברסיטת תל אביב, בהובלת פרופ' אינה סלוצקי והדוקטורנטים דניאל זרחין ורפאלה עצמון, חשפו תופעה מוחית פתולוגית שמקדימה בשנים רבות את הופעתם הראשונה של תסמיני מחלת האלצהיימר. מדובר בפעילות מוגברת בהיפוקמפוס במצבי הרדמה ושינה, שנובעת מפגיעה במנגנון המייצב את הרשת העצבית. לדבריהם עשויה התופעה החריגה לאפשר אבחון מוקדם של מחלת האלצהיימר, דבר שעשוי להוביל לטיפול יעיל יותר במחלה הנחשבת עד היום לחשוכת מרפא.

במחקר השתתפו: ד"ר אנטונלה רוגיארו, הלית באלוה, שירי שוב, עודד שרף, ליאור חיים, נדב בוכבינדר, אורטל שיניקאמיין, ד"ר אילנה שפירא, ד''ר בועז סטיר, וד"ר גבריאלה בראון ממעבדתה של פרופ' סלוצקי, בשיתוף עם מעבדתו של פרופ' יניב זיו ממכון ויצמן,  והמעבדות של פרופ' יובל ניר, פרופ' תמר גייגר, וד"ר אנטון שיינין מאוניברסיטת תל אביב, וחוקרים מיפן. המאמר פורסם בכתב העת Cell Reports.

החוקרים נעזרו בעכברי מודל לאלצהיימר והתמקדו באזור ההיפוקמפוס במוח, שממלא תפקיד מרכזי בתהליכי הזיכרון, וידוע כי הוא נפגע אצל חולי אלצהיימר. ראשית הם מדדו את פעילות התאים בהיפוקמפוס בזמן שהעכבר ער, פעיל, וחוקר את סביבתו - באמצעות שיטות מתקדמות שמודדות פעילות מוחית ברזולוציה של תאי עצב (נוירונים) בודדים. לדברי דניאל זרחין, "מחקרים קודמים בחנו את פעילות התאים במוחם של עכברי מודל מורדמים, ומצאו פעילות יתר בהיפוקמפוס ובקליפת המוח. להפתעתי, כשבדקתי עכברים ערים ופעילים, לא מצאתי כל הבדל בין פעילות הנוירונים והסינפסות במוחם של עכברים חולים לעומת קבוצת בקרה של עכברים בריאים."

פעילות עצבית גבוהה גם במהלך השינה

לאור הממצאים ביקשו החוקרים לבחון את הפעילות בהיפוקמפוס במצבי הכרה שונים – בעת הרדמה או שינה טבעית. לדברי רפאלה עצמון, "ידוע שבחיות בריאות פוחתת הפעילות העצבית בהיפוקמפוס בעת שינה. אך כשבדקתי עכברי מודל למחלת האלצהיימר בשלב מוקדם, גיליתי שהפעילות העצבית בהיפוקמפוס נותרת גבוהה גם במהלך השינה. מדובר בוויסות כושל של פעילות התאים בהיפוקמפוס שלא נצפה עד היום בהקשר של מחלת האלצהיימר." דניאל זרחין מצא הפרעות דומות אצל עכברי המודל במצבי הרדמה: פעילות הנוירונים אינה נחלשת, הנוירונים פועלים בצורה מסונכרנת מדי, ונוצרת תבנית חשמלית פתולוגית הדומה להתקפים 'שקטים' בחולי אפילפסיה. הלית באלוה, שחוקרת בעיות שינה הקשורות למחלת האלצהיימר, מדגישה שהשיבוש שהתגלה מתחיל לפני שמופיעות הפרעות השינה המאפיינות חולי אלצהיימר.  

פרופ' סלוצקי: "למעשה גילינו שמצבי המוח שחוסמים תגובה לסביבה – כמו שינה והרדמה – חושפים את הפעילות החריגה שנשארת סמויה במצבי ערות, וזה קורה עוד בטרם נצפו התסמינים המוכרים של מחלת אלצהיימר. למרות שאותה פעילות חריגה ניתנת לזיהוי גם בשינה, תדירותה גבוהה הרבה יותר בהרדמה. לכן חשוב לבדוק אם הרדמה קצרה עשויה לשמש לאבחון מוקדם של המחלה".

בשלב הבא ביקשו החוקרים לברר מה גורם לתופעה החריגה. לצורך כך הם הסתמכו על מסקנות ממחקרים קודמים של מעבדתה של פרופ' סלוצקי וחוקרים אחרים על הומאוסטזיס (מצב איזון) של רשתות עצביות: בכל מעגל עצבי קיימת נקודת איזון, ולצדה מנגנון מייצב שנכנס לפעולה כשהאיזון מופר, ותפקידו להשיב את הפעילות העצבית לנקודת האיזון המקורית. האם פגיעה במנגנון זה היא הגורם המרכזי לחוסר ויסות שלילי של פעילות מוחית בעת שינה או הרדמה אצל עכברי המודל לאלצהיימר? כדי לבחון זאת גידלה ד"ר אנטונלה רוגיארו רשתות נוירונליות מההיפוקמפוס של עכברים חולים ובריאים, וביצעה בהן סדרת ניסויים במעבדה. ראשית היא בחנה את השפעתן של תרופות הרדמה שונות על הנוירונים ומצאה שהן מורידות את נקודת האיזון של הפעילות העצבית. ברשתות נוירונים שנלקחו מעכברים בריאים הפעילות נותרה נמוכה לאורך זמן, אך ברשתות הנוירונים של עכברי המודל לאלצהיימר הפעילות לא מצליחה להישמר בנקודת האיזון הנמוכה ועולה מיד בחזרה, על אף נוכחות חומרי ההרדמה. בניסוי נוסף הגבירה ד"ר רוגיארו את הפעילות של תאי העצב, וגם כאן מצאה כי בקבוצת עכברי המודל קיים כשל במנגנון שאמור להשיב את הפעילות לנקודת האיזון התקינה.

התרופה שמקטינה ומייצבת את הפעילות המוחית

כעת ביקשו החוקרים לבחון תרופה פוטנציאלית למנגנון הוויסות הפגוע. פרופ' סלוצקי: "תופעת חוסר היציבות בפעילות עצבית שמצאנו במחקר זה מוכרת ממחלת האפילפסיה. במחקר קודם גילינו שתרופה קיימת לטרשת נפוצה עשויה לסייע לחולי אפילפסיה על ידי הפעלת מנגנון הומאוסטטי שמוריד את נקודת האיזון של הפעילות העצבית. הדוקטורנטית שירי שוב בדקה את השפעת התרופה על פעילות ההיפוקמפוס בעכברי מודל לאלצהיימר, ומצאה שגם במקרה זה התרופה מייצבת את הפעילות ומקטינה את הפעילות הפתולוגית הנצפית בזמן הרדמה."

פרופ' סלוצקי מסכמת: "המחקר שלנו העלה מספר ממצאים עם פוטנציאל לאבחון מוקדם של אלצהיימר, ואף למתן מענה למחלה. ראשית מצאנו שמצבי הרדמה ושינה חושפים פעילות מוחית פתולוגית בשלבים מוקדמים של מחלת האלצהיימר, לפני הופעתן של בעיות קוגניטיביות. שנית גילינו את הגורם לפעילות הפתולוגית – פגיעה במנגנון בסיסי המייצב את הפעילות החשמלית במעגלים מוחיים. ושלישית, אנו מציעים תרופה מוכרת לטרשת נפוצה שעשויה, לאחר התאמה, לסייע גם לחולי אלצהיימר בעקבות גילוי מוקדם."

כעת מתכננים החוקרים לשתף פעולה עם מרכזים רפואיים בארץ ובעולם על מנת לבחון אם המנגנונים שנחשפו בעכברי המודל ניתנים לזיהוי גם בחולי אלצהיימר בשלבים מוקדמים של המחלה. לצורך כך הם מבקשים לשלב מעקב א.א.ג. בהליכי ניתוח, על מנת למדוד את הפעילות המוחית של המנותחים במהלך ההרדמה. הם מקווים שהממצאים יקדמו פיתוח תרופות שיסייעו לחולים בעקבות גילוי מוקדם של מחלת האלצהיימר.