מחקרים

מחקר חדש מציג גישה אחרת: בדיקת דם פשוטה, מהירה וזולה שאינה דורשת ריצוף של ה-DNA, אלא מזהה "טביעת אצבע" ביולוגית האופיינית ל-DNA שמקורו בגידול.

במחקר הצליחה השיטה להבחין בין חולי סרטן ריאה לבין נבדקים בריאים בדיוק של יותר מ-90%.

את המחקר  הוביל פרופ' יובל אבנשטיין מבית הספר לכימיה בפקולטה למדעים מדויקים ע"ש ריימונד ובברלי סאקלר ובית הספר להנדסה ביו-רפואית בפקולטה להנדסה ע"ש איבי ואלדר פליישמן. במחקר השתתפו גם חוקרים מהמרכז הרפואי בני ציון, המרכז הרפואי שיבא, אוניברסיטת בר-אילן וחברת JaxBio Technologies . 

 למה צריך בדיקת דם חדשה?

סרטן הריאה הוא גורם התמותה המוביל בעולם מבין מחלות הסרטן. כיום, האבחון מתבסס בעיקר על בדיקות CT, אך ממצאים חשודים בבדיקות אלה מתגלים לעיתים קרובות כשפירים, ועלולים להוביל לבדיקות פולשניות ואף לניתוחים מיותרים.

לצד בדיקות ההדמיה קיימות גם שיטות המכונות "ביופסיה נוזלית", שבהן מנתחים DNA שמקורו בגידול ונמצא בדם. רבות מהשיטות הללו מבוססות על ריצוף גנטי, תהליך מורכב ויקר הדורש ציוד ותשתיות מתקדמות.

השיטה שפיתחו החוקרים מאוניברסיטת תל אביב מציעה דרך אחרת: במקום לקרוא את רצף ה-DNA, היא מחפשת דפוס ביולוגי שמאפיין DNA שמקורו בגידול.

^{איור קונספטואלי של גבר החולה בסרטן ריאה}

 כך מזהים את "טביעת האצבע" של הגידול

כדי לזהות את "טביעת האצבע" הביולוגית, החוקרים מפיקים מהדם DNA חופשי, מסמנים אותו בחומר פולט אור וקושרים אותו לשבב DNA שפיתחו. לאחר מכן השבב נסרק באמצעות סורק אופטי, והחוקרים מנתחים את דפוסי האור המתקבלים.

באמצעות דפוסים אלה ניתן לזהות מאפיינים ביולוגיים שמבדילים בין DNA שמקורו בגידול לבין DNA של נבדקים בריאים – בלי צורך לקרוא את רצף ה-DNA עצמו.

במחקר השתתפו 103 נבדקים: 51 חולי סרטן ריאה ו-52 נבדקים בריאים. לאחר שלב אימון פיתחו החוקרים חתימה ביולוגית, ובחנו אותה על קבוצת אימות נפרדת.

הבדיקה הצליחה לזהות חולי סרטן ריאה ברגישות של 93.1% ובסגוליות של 90.3% בקרב חולים בשלבים 2–4 של המחלה.

^{המחשה של בדיקת "טביעת האצבע" הביולוגית – בצד ימין חולה בסרטן ריאה, ובצד שמאל נבדק ללא סרטן}

 לא רק לאבחן – גם לעקוב אחר הטיפול

אחד הכיוונים שנבדקו במחקר הוא האפשרות להשתמש ב"טביעת האצבע" הביולוגית גם כדי לעקוב אחר תגובת החולים לטיפול.

בקרב המטופלים שנבדקו, אצל מי שהגיבו לטיפול נצפה שינוי ב"טביעת האצבע" של ה-DNA בכיוון הפרופיל שנמצא אצל נבדקים בריאים. לעומת זאת, אצל מטופלים שלא הגיבו לטיפול לא נצפה שינוי משמעותי.

הממצאים מצביעים על פוטנציאל לשימוש בבדיקה לא רק ככלי לאבחון, אלא גם ככלי שיסייע בעתיד לעקוב אחר יעילות הטיפול. עם זאת, מדובר בממצאים ראשוניים, ונדרשים מחקרים רחבי היקף כדי לבחון ולאמת את היכולת הזו.

לדברי פרופ' אבנשטיין:

"זהו צעד משמעותי בדרך לפיתוח כלי שיוכל להשלים את בדיקות ההדמיה ולסייע לרופאים באבחון ובמעקב אחר יעילות הטיפול."

אחד היתרונות המרכזיים של השיטה, לדברי החוקרים, הוא השילוב בין פשטות, מהירות ועלות נמוכה יחסית. כיום ניתן לבצע את הבדיקה בתוך יומיים עד שלושה ימים, בעלות של כ-60$ לדגימה.

החוקרים מקווים שבעתיד תוכל הטכנולוגיה לשמש ככלי משלים לבדיקות ההדמיה, לסייע באבחון מוקדם של סרטן ריאה ולאפשר מעקב פשוט יותר אחר תגובת החולים לטיפול.

בשלב זה, עם זאת, נדרשים מחקרים נוספים לפני שניתן יהיה לקבוע את מקומה של השיטה באבחון ובטיפול הקליני.

צפו בסרטון המתעד את תהליך בדיקת הדם במעבדתו של פרופ' אבנשטיין:

המחקר נערך על ידי טמיר דניס, בוגר תואר שני, בשיתוף פעולה בין קבוצות המחקר של פרופ' חיים סוכובסקי מביה"ס לפיזיקה ולאסטרונומיה ע"ש ריימונד ובברלי סאקלר, ופרופ' ליאור וולף מביה"ס למדעי המחשב ובינה מלאכותית ע"ש בלווטניק, יחד עם חוקרים מהמרכז הרפואי שיבא.

תשובה צילומית לבעיה עולמית

צוות המחקר התמקד באנמיה ("מיעוט דם"), בעיה רפואית המשפיעה על כ־30% מאוכלוסיית העולם. מדובר במצב שבו רמת ההמוגלובין בדם נמוכה מהרגיל, ולכן נפגעת אספקת החמצן לרקמות הגוף.

לדברי טמיר:

"מה שהדליק אותי במחקר הזה מההתחלה היה התחושה שיש כאן פוטנציאל אמיתי להשפיע על חיים של אנשים, במיוחד במקומות שבהם התשתיות הרפואיות פחות זמינות."

החוקרים פיתחו טכנולוגיה בשם Video-to-Vessels ("מווידאו לכלי דם") שממירה סרטוני וידאו של כלי הדם הזעירים בלחמית העין המצולמים בהגדלה גבוהה, ויוצרת ייצוג דיגיטלי של כלי הדם וזרימת הדם.

טמיר מוסיף: "באזור הזה של העין לא רק רואים את כלי הדם, אלא במקרים מסוימים אפשר ממש לראות את זרימת הדם עצמה. זה הופך את הלחמית לאזור ייחודי ומסקרן מאוד למחקר."

במחקר השתתפו 224 נשים וגברים. במהלך המחקר נאספו סרטוני וידאו בני עשר שניות משתי העיניים של כלל המשתתפים והמשתתפות, לצד בדיקות דם רגילות.

המידע הוזן למערכת בינה מלאכותית שאומנה לזהות קשרים בין מאפייני זרימת הדם לבין רמות ההמוגלובין ומספר כדוריות הדם האדומות.

^{תהליך זיהוי קשרים בין צילום העין למדדי דם}

שילוב של פיזיקה, אופטיקה ובינה מלאכותית

המערכת זיהתה אנמיה בדיוק של 82.8%, והצליחה להעריך את המדדים באופן שהתאים היטב לתוצאות בדיקות הדם. בנוסף, החוקרים גילו כי דווקא כלי הדם הדקים ביותר סיפקו את המידע המדויק ביותר לחיזוי רמות ההמוגלובין.

לדברי פרופ' רוטנשטרייך:

"היכולת להפיק מידע על מצב הדם באמצעות צילום קצר של כלי הדם בעין בלבד ממחישה את הפוטנציאל העצום של שילוב בין פיזיקה, אופטיקה ובינה מלאכותית ברפואה."

במחקר מצוין כי הטכנולוגיה עשויה בעתיד לזרז ולהנגיש בדיקות מסוג זה, במיוחד באזורים עם גישה מוגבלת לשירותי הבריאות. 

צוות המחקר מעריך כי בעתיד ניתן יהיה לפתח את הטכנולוגיה למכשיר ידני קטן ונגיש, אשר ישמש ככלי סקר ראשוני במרפאות, ואפילו גם לשימוש אישי בבית.

עם זאת, החוקרים מדגישים כי מדובר בשלב ראשוני, ונדרשים מחקרים נוספים לפני שניתן יהיה להשתמש בטכנולוגיה בבתי חולים ובמרפאות. 

טמיר מסכם: "זהו מקור חדש של מידע פיזיולוגי, שבשילוב עם עיבוד תמונה ובינה מלאכותית עשוי בעתיד לשנות את חוויית הבדיקה והנגישות אליה לחלוטין. המחקר שלנו הוא צעד ראשון בכיוון הזה."

לאחר שמחקרים קודמים הראו כי תאורה מלאכותית משבשת את צרצור הצרצרים, מתברר כעת כי גם יונקים אינם חסינים להשפעותיה.

מחקר חדש מאוניברסיטת תל אביב מצביע לראשונה כי תאורה מלאכותית בלילה – אפילו זו בעוצמה של תאורת רחוב – עשויה לשבש את המערכת החיסונית של מכרסמי בר, ואף להשפיע על יונקים אחרים.

הגר ורדי-נעים, דוקטורנטית בבית הספר החדש לסביבה והפקולטה למדעי החיים ע"ש ג'ורג' ס' וייז, ערכה את המחקר בגן למחקר זואולוגי ע"ש א' סיגלס באוניברסיטת תל אביב, בהנחייתם של פרופ' יריב ויין – ראש המעבדה לאימונולוגיה יישומית בפקולטה למדעי החיים – ופרופ' נגה קרונפלד-שור – ראשת בית הספר לסביבה ורקטורית אוניברסיטת תל אביב.

מטרתה של הגר הייתה לבדוק כיצד תאורה מלאכותית משפיעה על מערכת החיסון של יונקים; הממצאים העידו שאפילו חשיפה מינימלית לתאורה בלילה מגדילה את הסיכון לתמותה פי 2.35.

עניין של זמן: חשיבות השעון הביולוגי למערכת החיסון

התגברות על ג'ט לג אחרי טיסה אינה האתגר היחיד לשעון הביולוגי שלנו.

לדברי ורדי-נעים, "חלקים נרחבים בגוף שלנו – ושל כל היונקים – נמצאים תחת רגולציה של שעון ביולוגי", אשר פועל במחזוריות של 24 שעות, "ומותאם למחזור האור והחושך." השעון "משדר לאיברים ולמערכות השונות מה נדרש מהם לעשות בכל שעה", בדומה למערכת החיסון.

חלק מרמות הלימפוציטים בגופנו - תאי דם לבנים המגנים מפני זיהומים, חיידקיים ותאים סרטניים - עולות ויורדות, וכתוצאה מכך, יותר נוגדנים מיוצרים נגד חיידקים או וירוסים בשעות מסוימות.

"הגוף צריך לדעת מה השעה. זיהום האור משנה את המשטר הטבעי של האור והחושך, ומשבש את התאמתו של השעון המרכזי לשעה הסביבתית ומשנה את הדפוסים הללו, כך שלזמן אין עוד הרבה משמעות".

^{תאי דם לבנים}

מכרסמים בחושך ובאור: ייצור נוגדנים בשעות הלילה

במחקר כיכבו שני מינים של מכרסמים קטנים החיים במדבר יהודה בנגב: קוצן זהוב, אשר פעיל יותר בשעות היום, ובן דודו הקוצן המצוי, אשר פעיל יותר בלילה.

שני מיני המכרסמים שוכנו ב"תנאי סביבה שמדמים עד כמה שניתן את תנאי הסביבה הטבעיים", כאשר חצי מהמכלאות הוארו בתאורת LED לבנה - "תאורה הנפוצה ביותר היום, ובעוצמה נמוכה יחסית – שמדמה תאורת רחוב." קבוצת הביקורת הושארה בתנאי חושך הנתונים לשינויים בתאורה הטבעית, כמו שמש, ירח וכוכבים.

החוקרים בדקו את אחוז תאי הדם הלבנים בדם המכרסמים במספר נקודות זמן ביממה, וגילו שכמו אצל בני אדם, רמת הלימפוציטים שלהם עולה בשעות המנוחה בין שתיים לארבע בבוקר. 

כמות ייצור הנוגדנים בתגובה לאנטיגן (חומר שמערכת החיסון מזהה ומגיבה אליו) הוא תהליך תלוי-זמן; לכן, "חיות שנחשפות לאנטיגן בשעות המנוחה מייצרות הרבה יותר נוגדנים כנגדו מאשר אלו שנחשפו בשעות הפעילות."

^{הקוצן המצוי}

השפעות זיהום האור: מהמכרסמים אל האדם

צוות המחקר גילה שהחשיפה לזיהום האור בשעות הלילה טשטשה את דפוסי יצור הנוגדנים בגוף: "במקום מחזוריות של שיא ושפל באחוז הלימפוציטים בדם ובתגובה החיסונית, ראינו השטחה מוחלטת של הדפוסים היומיים." ההשטחה מתייחסת לכך שמערכת החיסון מאבדת את הקשר עם השעון הביולוגי, ובעצם "עלולה להגיב בעוצמה פחות מיטבית לזיהומים ולסטרס סביבתי או לחיסון, מצב שעלול להפוך את בעלי החיים לפגיעים יותר לאורך זמן."

החוקרים משערים כי הפגיעה בתזמון הביולוגי אצל המכרסמים תרמה לירידה בהישרדות, שכן תועדו שיעורי תמותה גבוהים יותר של החיות שהיו חשופות לזיהום אור.

את גורל הקוצנים צוות המחקר רואה כמשל בלבד - וכי "יש להתייחס לזיהום אור כאל גורם סיכון בריאותי סביבתי בעל השלכות רחבות - לא רק על חיות בר אלא גם בהקשר של בריאות האדם והמערכת האקולוגית כולה."

בנוסף, אותם בעלי חיים עם מערכת חיסונית חלשה עלולים להעביר את מחלותיהם לבני אדם, ובכך להשפיע על מערכות החיסון האנושיות; לכן, צוות המחקר "מדגיש את הצורך לבחון מחדש את היקף ועוצמת התאורה הלילית במרחב העירוני והפתוח."

ייתכן שדווקא צמצום התאורה הלילית יסייע להשיב את האיזון הטבעי – ולחזק את חסינותם של יונקים, ובהם גם בני האדם.

מחקר חדש של בית הספר לפיזיקה ואסטרונומיה באוניברסיטת תל אביב גילה שחלקיקים שמסתובבים בכיוונים הפוכים בנוזל יוצרים מבנה של שרשראות. השרשראות האלו מזכירות פולימרים אך בקנה מידה גדול יותר.

מממצאי המחקר עולה כי השרשראות הנוצרות לא יושבות בטל בנוזל אלא הן פעילות ויכולות לנוע במרחב ולהסתובב כבעלות חיים משל עצמן - הן נפגשות אחת עם השנייה, מחליפות שכנים וגונבות בני זוג משרשראות אחרות. הסתדרות עצמית זו מתרחשת בעקבות הזרימה שהחלקיקים עצמם יוצרים בנוזל. 

המחקר נערך בהובלת צוות חוקרים מבית הספר לפיזיקה ואסטרונומיה באוניברסיטת תל אביב: מתן גלוון, ארטיום צ'ירקו, יונתן קירפיץ', יהב לביא, נועה ישראל ופרופ' נעמי אופנהיימר. המחקר פורסם בכתב העת Nature Communications.

החוקר מתן גלוון מסביר: "המחקר עוזר להבין תופעות של פיזיקה של החיים. מערכות המורכבות מחלקיקים מסתובבים נפוצות מאוד בטבע בכל סקאלת גודל אפשרית, החל ממערבולות קוונטיות המתקיימות בנוזלי על ועד לחלבונים המסתובבים בממברנת התא, או הוריקנים הנפרשים על פני קילומטרים רבים. היווצרות והסתדרות של מבנים בטבע הינה הכרחית וקיימת סביבנו בכל מקום - החיים מסובכים מדי מכדי שניתן יהיה לייצר אותם באופן ידני. עם זאת, מלבד היווצרות גבישים, מדענים מבינים מעט מאוד על התהליכים הטבעיים שיוצרים מבנים מורכבים יותר.  במחקר החדש אנו מציגים ומסבירים תופעה של היווצרות שרשראות אקטיביות בחומר אותם אנו מכנים ג׳ירומרים, ואת התנאים המאפשרים להיווצרותם. הצלחנו לחזות בתופעה בניסויים במעבדה ובנוסף גם לשחזר אותה בסימולציות ולכתוב משוואות שמסבירות את הדינמיקה". 

פרופ' נעמי אופנהיימר מוסיפה: "מלבד תרומתו של המחקר להבנת מערכות אקטיביות בטבע, יש לו גם פוטנציאל יישומי רחב - החל מתכנון חומרים חכמים שמסתדרים מעצמם, דרך רובוטים זעירים המסתדרים לשרשראות ופועלים בנוזלים, ועד מערכות סינתטיות שמחקות תהליכים ביולוגיים. היכולת של חלקיקים פשוטים ליצור מבנים מורכבים באופן עצמאי מדגישה את העיקרון הבסיסי של החיים עצמם - סדר הנוצר מתוך תנועה, ומורכבויות המתפתחת מתוך אינטראקציות פשוטות".

המחקר נערך בהובלת פרופ' ארז עציון מבית הספר לפיזיקה ולאסטרונומיה באוניברסיטת תל אביב, ופרופ' עודד ליפשיץ מהחוג לארכיאולוגיה ותרבויות המזרח הקדום באוניברסיטת תל אביב. כמו כן, השתתפו במחקר, פרופ' יובל גדות מהחוג לארכאולוגיה ותרבויות המזרח הקדום באוניברסיטת תל אביב, פרופ׳ יאן בן חמו, ד״ר איגור זולקין והדוקטורנט גלעד מזרחי, מבית הספר לפיזיקה ולאסטרונומיה, ד"ר יפתח סילבר וד"ר אמיר וייסביין מרפאל וד"ר יפתח שליו מרשות העתיקות. תוצאות המחקר התפרסמו בכתב העת Journal of Applied Physics.

גבינה שווייצרית מתחת לפני הסלע

"מהפירמידות במצרים, דרך ערי המאיה בדרום אמריקה וכלה באתרים העתיקים בישראל, ארכיאולוגים מתקשים למצוא חללים תת-קרקעיים", מספר פרופ' ליפשיץ. "את המבנים מעל הקרקע הארכיאולוגיה חופרת בקלות יחסית, ויש גם שיטות שונות לאתר קירות ומבנים מתחת לפני השטח. אבל אין שיטות טובות לעריכת סקרים מקיפים של חללים תת-קרקעיים – שנמצאים מתחת לסלע שעליו נמצאים האתרים הקדומים. בשפלה למשל, מתחת לשכבת סלע הגיר הקשה (סלע הנארי), נמצא הגיר הרך (הקירטון), כך שמי שחוצב וחודר את סלע הנארי מלמעלה או נכנס מתחתיו מהצד, יכול בקלות לייצר חללים גדולים מאוד לאגירת מים, לשימושים חקלאיים שונים, לאיחסון וגם למגורים. ברור לנו שמרבית האתרים הארכיאולוגיים שעל פני השטח אינם אלא גבינה שווייצרית מתחת לפני הסלע. אלא שלנו אין דרך לדעת מזה. אם במקרה חפרנו מעל הקרקע, הגענו לסלע וזיהינו כניסה לחלל, אנחנו יכולים לחפור אותו. אבל אין לנו דרך לאתר את תת-הקרקע מראש. במחקר הנוכחי אנחנו מציעים בפעם הראשונה שיטה חדשנית שהוכחה כיעילה מאוד באיתור חללים תת-קרקעיים בעזרת גלאים של קרינה קוסמית - מיואונים".

החוקרים מסבירים כי מיואון הוא חלקיק יסודי הדומה לאלקטרון, אך מסיבי פי 207 ממנו. המיואונים נוצרים באטמוספרה כאשר חלקיקים אנרגטיים, בעיקר פרוטונים, מתנגשים בגרעינים של מולקולות באוויר. ההתנגשות הזאת יוצרת חלקיקים בלתי יציבים בשם פאיונים, שדועכים מהר מאוד למיואונים. גם למיואונים תוחלת חיים קצרה מאוד, והם מתפרקים אחרי 2.2 מיקרו-שניות, אלא שהם נעים במהירות הקרובה למהירות האור – ובזמן הזה מספיקים להגיע לקרקע.

גלאים קטנים וניידים לזיהוי חללים ריקים בקרקע

"מטר המיואונים שפוגע בקרקע עושה זאת בקצב קבוע וידוע", מסביר פרופ' עציון. "להבדיל מהאלקטרונים שנעצרים בקרקע אחרי סנטימטרים בודדים, במעבר בקרקע המיואונים מאבדים אנרגיה בקצב איטי ולכן חלקם חודרים עמוק לתוך הקרקע. האנרגטיים שבהם יכולים לחדור אפילו לעומק של מאה מטרים. לכן אם נציב גלאי מיואונים מתחת לקרקע ונמדוד את הסביבה, נוכל לזהות חללים ריקים בהם איבוד האנרגיה זניח. למה הדבר דומה? לשיקוף של רנטגן: מציבים אלומת קרני X בצד אחד ומצלמה בצד השני, כדי להאיר את הגוף שרוצים לצלם – את העצמות והמפרקים וכולי, שכן אלה עוצרים את האלומה טוב יותר משומן ובשר למשל. כך המיואונים הם אלומת הרנטגן, הגלאי שלנו הוא המצלמה והמערכות התת-קרקעיות הן גוף האדם".

כאמור, החוקרים  ערכו הדגמה מרשימה במתקן חצוב בסלע, המכונה "בור ירמיהו" באתר הארכיאולוגי עיר דוד. במסגרת ההדגמה, החוקרים שילבו סריקת LiDAR ברזולוציה גבוהה של חלל הפנים עם סימולציות של שטף המיואונים ובכך הצליחו למפות אנומליות מבניות. המערכת זיהתה בהצלחה שינויים בחדירות הקרקע למיואונים, ובכך הדגימה את היתכנות השימוש בטומוגרפיית המיואונים לצורך דימות ארכיאולוגי.

התחום מתעורר מחדש

"המאמר הזה הוא אבן דרך ראשונה", אומר פרופ' ליפשיץ. "אנחנו רוצים שהצורך הארכיאולוגי ידחוף את הפיזיקאים לייצור גלאים קטנים, פשוטים, זולים, עמידים ומדויקים יותר, שגם צורכים פחות חשמל. השלב הבא יהיה לשלב את הפיזיקה והארכיאולוגיה עם בינה מלאכותית, שתדע לקחת את נתוני העתק שהגלאים ייצרו כדי לייצר תמונה תלת-ממדית של התת-קרקע. אתר המבחן שלנו יהיה תל עזקה שבמרכז השפלה, מעל לעמק האלה".

"לא מדובר בהמצאה שלנו", מוסיף פרופ' עציון. "עוד בשנות השישים השתמשו במיואונים כדי לחפש חדרים נסתרים בפירמידות במצרים, ולאחרונה התעורר התחום מחדש. החדשנות שלנו בכך שפיתחנו גלאים קטנים וניידים ולמדנו להפעיל אותם באתרים ארכיאולוגיים. הלא בכל זאת יש הבדל בין גלאי בתנאי מעבדה לגלאי שצריך להכניס אותו למערה או לחפירה כדי שימדוד את סביבתו – ופתאום צצות בעיות מעשיות של חשמל, של טמפרטורה, של לחות. טווחי הגילוי הם פונקציה של זמן המדידה,  ככל שהגלאי רחוק יותר מגיעים אליו פחות חלקיקים, אבל ריאלית אפשר לנתח תמונות ממרחק של עד 30 מטרים בזמן סביר. לכן המטרה היא הצבת מספר גלאים, או הזזת גלאי אחד ממקום למקום, כדי לדמות בתלת-ממד תת-הקרקע של אתרים שלמים. לכן אנחנו רק בתחילת הדרך. השלב הבא הוא שלב של אנליזות מתוחכמות, שיאפשרו לנו למפות את כל מה שנמצא מתחת לרגליים – עוד לפני שהמחפרון הראשון מגיע לאתר".